Figura 1. Metabolismo do formaldeído (adaptado de: (Hedberget al. 2002; Teng et al. 2001; IARC 2006)
METABOLISMO
O formaldeído é produzido endogenamente a partir da serina, glicina, metionina e colina e também a partir da desmetilação de compostos N-, O- e S-metilados.
O formaldeído endógeno é metabolizado muito rapidamente por redução, oxidação ou formação de aductos com a glutationa. Contudo, a exposição a níveis exógenos elevados pode conduzir à saturação das vias metabólicas e induzir assim mecanismos de toxicidade (Zhang et al. 2010).
O formaldeído tem uma fraca absorção cutânea, mas é é rapidamente absorvido por via oral ou quando inalado (NTP 2010).
Encontra-se sob a forma de gás à temperatura ambiente (ver: Comunicação de risco- O que é?). Contudo, hidrata rapidamente, encontrando-se em equilíbrio com a sua forma hidratada, o metanodiol (Fox 1985), sendo esta a forma predominante à temperatura ambiente e à temperatura corporal, que pode assim distribuir-se pelo organismo.
TOXICINÉTICA E METABOLISMO
A destoxificação do formaldeído é um processo que ocorre em todas as células do organismo, através de vários sistemas enzimáticos (Figura 1).
O principal sistema enzimático responsável pela inativação deste composto é a formaldeído-desidrogenase dependente da glutationa (FDH), também designada de álcool desidrogenase de classe 3 (ADH3). A FDH apresenta alta especificidade para a S-hidroximetilglutationa, o produto de conjugação do formaldeído com a glutationa no citosol, convertendo-a em S-formilglutationa, na presença de NAD (passo limitante). Por fim, esta é metabolizada pela S-formilglutationahidrolase, originando formato (por sua vez excretado na urina sob a forma de ácido fórmico ou oxidado a CO2 e H20, eliminados durante a expiração) e regenerando a glutationa reduzida (WHO 1989). A atividade da FDH não aumenta em resposta a um aumento dos níveis de formaldeído, pelo que o metabolismo não ocorre eficazmente e este composto estabelece ligação a biomacromoléculas (Casanova-Schmitz et al. 1984; Ovrebo et al. 2002).
Para além disso, existe uma via alternativa, que envolve duas aldeído desidrogenases (ALDH): ALDH1A1 (citosol) e ALDH2 (mitocôndria), cuja atividade aumenta em resposta a um aumento dos níveis de formaldeído(Just et al. 2011).
Assim, a FDH é responsável pela destoxificação de níveis fisiológicos de formaldeído, ao passo que as ALDH são importantes quando os níveis deste composto aumentam (Just et al. 2011).
Outra via alternativa possível é a oxidação do formaldeído a formato pela catalase, na presença de peróxido de hidrogénio.
Quer o formaldeído, quer o formato, sendo componentes celulares normais, resultantes do metabolismo não se acumulam significativamente em nenhum tecido. Ambos podem ser ainda incorporados noutras moléculas celulares, através da via metabólica do ácido fólico para a síntese de ácidos nucleicos, aminoácidos e macromoléculas (ATSDR 2010).
Estudos realizados em hepatócitos de ratos demonstram que a depleção dos níveis de glutationa, ou a inibição das enzimas supramencionadas, reduzem o metabolismo do formaldeído e, consequentemente, aumentam a citotoxicidade através da formação de espécies reativas de oxigénio (Teng et al. 2001). Como tal, indivíduos com níveis reduzidos de glutationa ou de alguma destas enzimas (genes alterados ou polimorfismos) irão ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos do formaldeído. É o que se verfifica com enzima CYP2E1 (responsável pela oxidação de vários compostos, produzindo espécies reativas de oxigénio). Indivíduos homozigotos para o alelo selvagem desta enzima possuem, aparentemente, um efeito protetor em relação aos efeitos genotóxicos induzidos pelo formaldeído (Costa 2014).
Relativamente ao gene que codifica para a ALDH2, existe um alelo inativo (ALDH2*2) e a presença deste alelo mutante condiciona uma redução ou anulação da atividade catalítica desta enzima (Brennan et al. 2004).
É interessante mencionar que 50% dos asiáticos apresentam o alelo mutante (Goedde et al. 1992), ao passo que a maioria dos caucasianos apresenta o genótipo funcional (ALDH2*1/1) (Brennan et al. 2004).
Ademais, a ALDH2 foi também já identificada como a principal enzima envolvida na destoxificação de aldeídos ao nível das células estaminais. Desta forma, uma redução nesta enzima irá aumentar a hipersensibilidade das células estaminais a estes compostos, por acumulação de danos no DNA (Frédéric et al. 2011; Garaycoechea et al. 2012)